|
Те или иные механизмы иммунной защиты есть практически у всех животных. Эти механизмы сильно различаются по своей структуре, сложности, эффективности и, главное, по соотношению врожденных и приобретенных компонентов. У беспозвоночных преобладает врожденный иммунитет, хотя это далеко не абсолютное правило (см.: Раскрыта тайна иммунной системы насекомых, «Элементы», 27.06.2006). У позвоночных вдобавок к врожденным защитным механизмам развилась необычайно сложная адаптивная иммунная система (см.: Adaptive immune system), способная приспосабливаться (адаптироваться) к всевозможным новым инфекциям, вырабатывать новые средства борьбы с ними и обладающая к тому же хорошей памятью (именно благодаря иммунной памяти мы получаем стойкий иммунитет ко многим болезням, однажды переболев ими).
У всех «высших» (челюстноротых) позвоночных, то есть у хрящевых и костных рыб, амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих основными компонентами адаптивной иммунной системы являются лимфоциты двух типов: B и T (см.: B cell, T cell). Каждый зрелый лимфоцит производит один (и только один) тип рецепторов, причем каждый рецептор способен распознавать чужеродные молекулы (антигены) строго определенного типа. Рецепторы B-лимфоцитов называются антителами, они могут отделяться от поверхности лимфоцита и самостоятельно атаковать «врагов» (например, бактерий). Рецепторы Т-лимфоцитов (Т-клеточные рецепторы) по своей структуре похожи на антитела, но они прочно приделаны к поверхности Т-лимфоцита и не расплываются свободно в окружающей среде, подобно антителам.
В ходе развития (созревания) лимфоцитов происходит сложная перестройка их генома. Суть ее состоит в том, что из имеющегося в геноме набора «заготовок» комбинаторным путем формируются зрелые, готовые к использованию гены антител или Т-клеточных рецепторов. Возникает огромное разнообразие лимфоцитов, производящих сотни тысяч и миллионы разных иммунных рецепторов. Среди этих рецепторов неизбежно появляются и опасные для организма, готовые наброситься на свои собственные антигены. Лимфоциты, производящие такие рецепторы, отбраковываются; остальные сохраняются. В результате организм получает огромный набор лимфоцитов, способных распознавать чуть ли не любые чужеродные белки и углеводы. Когда в организм проникает инфекция (например, бактерии), те B-лимфоциты, чьи антитела проявляют наибольшее сродство к поверхностным веществам (антигенам) данной бактерии, дополнительно «подгоняют» гены своих антител к этим антигенам путем соматического гипермутирования (см.: Мутагенез в лимфоцитах — результат целенаправленного изменения ДНК и последующей «неточной починки», «Элементы», 03.09.2007).
Вся эта сверхсложная система развилась у предков челюстноротых позвоночных уже после того, как они отделились от бесчелюстных — предков нынешних миног и миксин. Что касается бесчелюстных, то они независимо выработали свою собственную систему адаптивного иммунитета на иной молекулярной основе. Ранее было установлено, что у миног тоже есть лимфоциты, вырабатывающие специфические рецепторы, причем гены этих рецепторов тоже формируются в ходе созревания лимфоцита комбинаторным путем из заготовок. Однако по своей структуре и по «способу изготовления» миножьи иммунные рецепторы — их называют «вариабельными рецепторами лимфоцитов» (variable lymphocyte receptors, VLR) — радикально отличаются от антител и Т-клеточных рецепторов челюстноротых. Они не являются иммуноглобулинами и содержат особые повторяющиеся последовательности, богатые лейцином (leucine-rich-repeats, LRR). В геноме миноги есть два «генетических полуфабриката» для производства зрелых генов VLR. Они называются VLRA и VLRB. Каждая такая заготовка состоит из центральной («основной») части и множества различающихся LRR-участков по обе стороны от нее. В ходе созревания лимфоцитов в определенные места центральной заготовки вставляются те или иные LRR-участки.
У челюстноротых главную роль в изготовлении генов иммунных рецепторов из заготовок играют белки RAG, унаследованные от прирученных транспозонов (см.: Растения заимствуют гены у «геномных паразитов», «Элементы», 26.11.2007). У бесчелюстных нет белков RAG. Перестройка генома лимфоцитов у них идет при участии ферментов цитидин-деаминаз, которые превращают нуклеотиды Ц в У, то есть целенаправленно «портят» ДНК и тем самым привлекают к испорченному участку другие ферменты, отвечающие за починку ДНК. По-видимому, в ходе этой починки и происходит копирование («переписывание») LRR-участков в различные области центральной заготовки. У челюстноротых цитидин-деаминазы тоже участвуют в формировании генов иммунных рецепторов, но совсем на другом этапе этого процесса — в ходе соматического гипермутирования (об этом рассказано в заметке Мутагенез в лимфоцитах — результат целенаправленного изменения ДНК и последующей неточной починки).
На основе этих установленных ранее фактов можно было заключить, что системы формирования множества разных иммунных рецепторов комбинаторным путем из сравнительно небольших наборов генетических «заготовок» возникли независимо у бесчелюстных и челюстноротых. Подобные вещи случаются в эволюции довольно часто (см.: Параллелизмы и гомологическая изменчивость).
Обычно в результате параллельной или конвергентной эволюции возникают органы и признаки, обладающие лишь весьма поверхностным сходством. Например, китообразных все-таки довольно трудно спутать с рыбами, так же как и обычного волка с сумчатым тасманийским. До сих пор казалось, что и сходство в структуре адаптивной иммунной системы у миноги и высших позвоночных тоже довольно поверхностное. Однако открытие американских иммунологов, о котором они сообщили на сайте журнала Nature 27 мая, показало, что в данном случае сходство двух независимо возникших систем является гораздо более глубоким.
Оказалось, что лимфоциты миног делятся на две группы, аналогичные T- и B-лимфоцитам высших позвоночных. Лимфоциты первой группы производят рецепторы на основе гена VLRA, у вторых активен ген VLRB. Как и у высших позвоночных, каждый лимфоцит производит только один тип рецепторов. В разных органах и тканях миноги два класса лимфоцитов присутствуют в разных количествах — то же самое наблюдается и у челюстноротых.
Лимфоциты VLRB+, производящие рецепторы VLRB, по многим признакам похожи на B-лимфоциты. Рецепторы VLRB могут отделяться от поверхности лимфоцитов и свободно плавать в плазме крови, атакуя чужеродные антигены. Иными словами, они ведут себя в точности как антитела, вырабатываемые B-лимфоцитами. Лимфоциты VLRA+, производящие рецепторы VLRA, ведут себя как Т-лимфоциты. Их рецепторы всегда остаются на поверхности клеток.
T- и B-лимфоциты высших позвоночных обмениваются между собой разнообразными химическими сигналами (см. интерлейкины). В соответствии с этим у разных типов лимфоцитов активны строго определенные гены, ответственные за прием и передачу этих сигналов. У некоторых из этих генов есть аналоги в геноме миноги. Оказалось, что некоторые гены, похожие на те, что работают у челюстноротых в B-лимфоцитах и служат для «общения» с T-лимфоцитами, у миноги работают только в лимфоцитах VLRB+. И наоборот, в лимфоцитах VLRA+ работают гены, похожие на те, которые у высших позвоночных работают в Т-лимфоцитах, позволяя им поддерживать контакт с В-лимфоцитами.
Одно из главных функциональных различий В- и Т-лимфоцитов состоит в том, что первые специализируются в первую очередь на борьбе с инфекциями путем массового производства антител, а вторые — в большей степени «разведчики» и специалисты по тонкому различению «своих» и «чужих» антигенов; в частности, они внимательно следят за тем, чтобы B-лимфоциты по ошибке не начали производить аутоиммунные антитела, атакующие собственные клетки организма. Существует ли такое же разделение труда между двумя группами миножьих лимфоцитов? Окончательного ответа пока нет, но некоторые факты косвенно свидетельствуют в пользу такой возможности.
Если заразить миногу какими-нибудь бактериями (авторы экспериментировали с несколькими видами бактерий), то некоторые из лимфоцитов VLRB+ сразу же начинают прикрепляться к ним. Через несколько дней после заражения число лимфоцитов VLRB+, узнающих и атакующих именно эту бактерию, резко возрастает. Инфекция также приводит к быстрому размножению лимфоцитов VLRA+, но эти лимфоциты не прикрепляются к бактериям ни до, ни после заражения. По-видимому, это означает, что рецепторы VLRB, подобно антителам, реагируют непосредственно на сами чужеродные антигены, то есть на поверхностные белки бактерий. Что же касается рецепторов VLRA, то они, похоже, реагируют только на такие антигены, которые прошли предварительную обработку другими клетками организма миноги.
Именно так работают Т-клеточные рецепторы. Они идентифицируют присутствие чужеродной белковой молекулы только в том случае, если эта молекула уже попала внутрь какой-нибудь другой клетки организма (например, B-лимфоцита) и была там расщеплена на короткие кусочки. Эти кусочки затем соединяются со специальными белками (их называют белками Главного Комплекса Гистосовместимости, ГКГ). Комплексы из белков ГКГ и коротких обрывков других белков — своих и чужих — клетки выставляют на своей поверхности специально для того, чтобы Т-лимфоциты могли их «ощупать» своими рецепторами. Т-клеточные рецепторы безошибочно отличают «свое» от «чужого», но только в том случае, если исследуемый образец аккуратно порезан на кусочки нужной длины и присоединен к белку ГКГ.
По-видимому, аналогичным образом работают и рецепторы VLRA, хотя для проверки этой гипотезы нужны дополнительные эксперименты. У миноги нет белков ГКГ, но их функцию теоретически могут выполнять какие-то другие белки. Ведь и сами рецепторы VLRA похожи на Т-клеточные рецепторы только по функции, но не по строению. Недавно у асцидии Botryllus_schlosseri — дальнего родича позвоночных — были обнаружены своеобразные гены гистосовместимости, похожие на гены ГКГ по функции, но не родственные им. Это говорит о том, что независимое возникновение систем, аналогичных ГКГ, в принципе возможно.
Как объяснить столь поразительное сходство независимо возникших систем адаптивного иммунитета в двух эволюционных линиях позвоночных? Почему в обоих случаях лимфоциты подразделились на две группы со схожим поведением и свойствами? Возможно, такое разделение труда между лимфоцитами неизбежно вытекает из самой «идеи» производства огромного количества разнообразных иммунных рецепторов комбинаторным путем. С одной стороны, благодаря этой технологии позвоночные успешнее, чем любые другие животные, противостоят разнообразным инфекциям. Вряд ли без этого наши предки смогли бы стать теплокровными, то есть превратиться в ходячий термостат с питательной средой для микробов. С другой, такая иммунная система должна находиться под строжайшим контролем, иначе она мгновенно убьет свой собственный организм. Кто же может проконтролировать, какой антиген распознал тот или иной лимфоцит, точно ли этот антиген чужой и не будет ли для организма вреда, если данный лимфоцит начнет размножаться? Кроме другого лимфоцита, никто в этом не разберется. Иммунная система должна контролировать себя сама.
Совместить в одной и той же клетке обе функции — «боевую» и «самоконтролирующую» — очень трудно, особенно если эти функции должны выполняться с очень высокой эффективностью. Тем самым создаются предпосылки для разделения труда между лимфоцитами: одни из них специализируются на борьбе с инфекцией, а другие внимательно следят за первыми, чтобы те не начали по ошибке производить опасные для организма антитела.
