«Другие исследователи аутизма ранее сделали интригующее предположение о том, что риск возникновения аутизма растет при увеличении количества нетипичных контактов клеток мозга при раннем развитии. Поэтому становится очень привлекательным найти доказательства, что мутации в генах, вовлеченные в образование взаимосвязей мозга, увеличивают риск возникновения детского аутизма», говорит руководитель проекта Хакон Хаконарсон (Hakon Hakonarson), директор Центра прикладной геномики в детском госпитале в Филадельфии.
«Это всестороннее исследование открывает возможности для более конкретных работ по выяснению причин данного заболевания», говорит Филип Джонсон (Philip R. Johnson), директор по науке в Детском госпитале Филадельфии. «Это сильно продвинуло исследования аутизма вперед, подобно тому, как несколько десятков лет назад открытие специфических генов увеличивающих риск возникновения рака продвинуло онкологию. Наша обширная педиатрическая геномная программа определила точные гены и биологические пути, и это открытие дает начало для переноса биологических знаний в будущие методы лечения аутизма». Центр прикладной геномики при госпитале, открывшийся в 2006 году, является самой большой в мире организацией, нацеленной на генетический анализ детских болезней.
Взаимодействуя с исследователями из десятков институтов, включая членов проекта Геном аутизма, Хаконарсон руководил обеими работами, которые были опубликованы 28 апреля в Nature.
Аутизм наиболее известен среди расстройств аутистического спектра (РАС) - группы заболеваний, связанных с нарушениями нейроразвития в детстве, которые являются причиной ухудшения вербальной коммуникации, социального взаимодействия и поведения. По нынешним оценкам это затрагивает одного из 150 детей в США. РАС сильно зависит от генетики, что выяснилось при изучении таких семей. В предыдущих исследованиях были выявлены несколько хромосомных областей, несущих редкие варианты, увеличивающие риск возникновения РАС, но до сегодняшнего момента не было согласования в определении и репликации общих генетических вариантов.
Одна из двух работ Хаконарсона была посвящена определению общих генетических вариантов, ассоциированных с аутизмом. С использованием высокоавтоматизированного генотипического оборудования, сканирующего целые геномы тысяч индивидуумов, исследователи обнаружили, что у детей с РАС с большей вероятностью, чем у здорового контроля, имелись генные варианты в определенной области пятой хромосомы. Эта область располагается между двумя генами, кадгерином 9 (СВР9) и кадгерином 10 (СВР10), и кодирует информацию для производства нейрональных молекул клеточной адгезии.
Нейрональные молекулы клеточной адгезии очень важны, так как они влияют на коммуникацию нервных клеток друг с другом. «Эти молекулы экспрессируются на клеточной поверхности нейронов и влияют на формирование, как физической структуры развивающегося мозга, так и на функциональные связи между его различными областями», говорит Хаконарсон. «Хотя определенный генный вариант может вносить свой вклад в риск возникновения РАС у определенного индивидуума, мы подсчитали, что выявленные нами генные варианты ответственны более чем за 15% случаев РАС в популяции».
Группа Хаконарсона впервые выполнила широкогеномное совместное изучение ДНК 3,100 субъектов из 7800 семей с детьми, у которых выявлен РАС. Далее они изучили 1,200 подверженных этому заболеванию и 6,500 контрольных индивидуумов. В целом они проанализировали ДНК от 12,834 субъектов.
Во второй работе Хаконарсона в Nature, так же с использованием широкогеномного оборудования, были выявлены копии некоторых вариантов – делеции или дупликации ДНК, которые повышали риск возникновения РАС у ребенка. Интересно, что эти варианты были обогащены генами, относящимися к двум биологическим путям. Первый – все то же семейство молекул нейрональной адгезии. Второй кластер генов несет копии вариантов, принадлежащих к пути деградации убиквитинов. Убиквитины – это класс ферментов, которые устраняют связи между нервными клетками, к тому же они вовлечены в переработку и деградацию молекул нейрональной адгезии – это, собственно, и объединяет два данных пути.
«Копии некоторых вариантов, которые мы открыли, влияют на оба генных пути, и играют ключевую роль в развитии нейрональных связей в центральной нервной системе», говорит Хаконарсон. «Обнаружение генов, которые причастны к нервной системе, расширяет наше понимание о том, как возникает аутизм».
Открытие генов хорошо согласуется с функциональными магнитно резонансными изображениями того, что у детей с РАС уменьшено количество связей между нервными клетками, а так же с анатомическими работами, в которых показано аномальное строение лобных долей головного мозга у пациентов с аутизмом.
«Множество генов, которые мы обнаружили, влияют именно на те области мозга, которые развиты аномально у аутистичных детей», говорит Хаконарсон. «Наше нынешнее открытие вместе с анатомическими и визуализирующими работами, предполагают, что РАС связаны с проблемой в нейрональных связях».
Сейчас эта группа исследователей начинает работать над тем, чтобы определить точные механизмы, с помощью которых данные генетические варианты приводят к аутистичным заболеваниям. «Например, мы собираемся поманипулировать сходными генами клеточной адгезии у мышей, и посмотреть будут ли такие животные проявлять необычное социальное поведение».
«Хотя мы не можем немедленно применить данное исследование для лечения, эти открытия расширяют наше понимание того, как расстройства аутистического спектра появляются. Со временем, будут развиваться стратегии предотвращения и раннего лечения таких расстройств», говорит врач по детскому развитию Сьюзан Леви (Susan E. Levy) и соавтор обеих работ.
