Исследователи из компании Alnylam Pharmaceuticals Inc. и Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) сделали целый класс новых липидоподобных носителей (lipidoid), которые наращивают эффективность доставки малых интерферирующих РНК (миРНК, siRNA) в сотки раз. В настоящее время изготовленные транспортные частицы проходят тестирование на модельных животных с на генном уровне
Исследователи из компании Alnylam Pharmaceuticals Inc. и Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT) сделали целый класс новых липидоподобных носителей (lipidoid), которые наращивают эффективность доставки малых интерферирующих РНК (миРНК, siRNA) в сотки раз. В настоящее время изготовленные транспортные частицы проходят тестирование на модельных животных с на генном уровне обусловленными заболеваниями.
В случае получения положительных результатов, липидоподобные частицы смогут решить одну из актуальнейших заморочек генной терапии — как доставить в клетку агент (в данном случае миРНК), регулирующий работу генов. Эта разработка лежит в базе метода РНК-интерференции (RNAi).
Использовать для транспорта миРНК липидоподобные соединения нового типа намного проще по сравнению с предыдущим классом липосом. В процессе синтеза липидоподобные частицы совместно с миРНК самоорганизуются в наночастицы с высокой проникающей способностью. Это уменьшает количество стадий синтеза и очистки, а главное — увеличивает количество комбинаторных вариантов.
В процессе совместной работы Alnylam и MTI была создана библиотека более чем 1 200 липидоподобных носителей миРНК. После тщательного отбора и тестирования на крысах, мышах и приматах учёные выявили 126 конструкций, обладающих большим терапевтическим эффектом и наименьшей токсичностью.
На клеточных культурах были протестированы 12 носителей, которые смогли доставить миРНК в количествах, достаточных для «выключения» гена люциферазы. Люцифераза и эффект биолюминесценции широко применяется в био и мед исследованиях. Количество люциферазы в клетке, а значит и уровень люминесценции, зависит от активности работы гена люциферазы. В данном исследовании эффективность доставки миРНК определяется по полному прекращению синтеза люминесцентного белка в 80 процентах клеток.
Один из синтезированных переносчиков показал высшую эффективность в опытах по регулированию экспрессии гена Factor VII (один из обстоятельств свёртывания крови) в клетках печени. Размер эффективной терапевтической дозы составил 0,01 мкг/кг веса. В серии тестов по «выключению» гена транстиретина (белок, обеспечивающий транспорт тироксина и ретинола; связан с такими заболеваниями, как старческий системный амилоидоз, домашняя амилоидная полинейропатия, домашняя амилоидная кардиомиопатия) эффективная терапевтическая доза составила 0,03 мкг/кг.
Беря во внимание высшую эффективность, спецы предполагают, что данные транспортные частицы смогут доставлять несколько действующих агентов в клетку без побочных токсических эффектов. Результаты работы расположены в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Похожие статьи:
