Сравнение геномов человека, шимпанзе и других млекопитающих позволяет выявить всё больше генетических особенностей, отличающих нас от других животных. Однако функциональное значение большинства выявленных отличий пока не установлено, и даже сколько-нибудь обоснованные гипотезы удается выдвинуть лишь в немногих случаях. То и дело мелькающие в СМИ броские заголовки, сообщающие об обнаружении очередного «ключевого гена, сделавшего нас людьми», явно опережают события.
|
Поэтому неудивительно, что генетики, изучающие геном человека, изо всех сил пытаются найти те генетические особенности, которые обусловили увеличение мозга и, возможно, его более эффективную работу. Особые надежды при этом возлагаются на сравнение человеческого генома с геномом шимпанзе. Это позволяет сразу исключить из рассмотрения те 98% генома, которые идентичны у наших видов. Где-то там, в оставшихся двух процентах, зашифрована тайна человеческой уникальности. Осталось понять, где именно и каким образом.
За успехами этих исследований общественность следит с неослабевающим интересом. В средствах массовой информации то и дело мелькают броские заголовки: «Найден ген, давший человеку большой мозг», «Единственный ген сделал нас людьми», «Найден ключевой ген, отличающий обезьяну и человека» и т. д. Надо ли объяснять, что в журналистском пересказе открытия генетиков порой оказываются несколько переоценены и не совсем корректно интерпретированы.
Редакция журнала Science, очевидно, сочла ситуацию слишком запущенной, в связи с чем в последнем номере журнала был опубликован большой популярный обзор, в котором журналистам указали на их ошибки, а заодно подвели итоги и определили дальнейшие перспективы поисков «генов человечности».
Что же реально удалось на сегодняшний день узнать о тех изменениях, которые произошли в нашем геноме после того, как около 6 млн лет разошлись эволюционные пути человека и шимпанзе?
1. Изменения белков
Те части генома, которые кодируют белки, изменились очень мало. Различия в аминокислотных последовательностях белков у человека и шимпанзе составляют значительно менее 1%, да и из этих немногочисленных различий большая часть либо не имеет функционального значения, либо это значение остается неизвестным. Лишь в отдельных случаях удалось выдвинуть обоснованные гипотезы о возможной функциональной роли этих изменений. Например, человеческий белок, кодируемый геном FOXP2, отличается от шимпанзиного аналога двумя аминокислотами (что немало), и при этом известно, что мутации в гене FOXP2 могут приводить к серьезным нарушениям речи. Это позволило предположить, что замена двух аминокислот как-то связана с развитием способности к произнесению членораздельных звуков (см. Vernes et al., 2006).
Однако нет никаких оснований называть FOXP2 «геном речи» и утверждать, что именно он сделал нас говорящими существами. Функция этого белка, вообще говоря, неизвестна. Удалось лишь выяснить, что он является транскрипционным фактором — репрессором. Он снижает активность каких-то других генов. Каких именно — неизвестно. Зато недавно было показано, что активность самого гена FOXP2 у певчих птиц резко снижается во время пения, причем именно в том отделе мозга, который отвечает за пение (см. Teramitsu, White, 2006). Что всё это значит, генетикам предстоит еще долго разгадывать.
Помимо изучения отдельных генов и белков, как в вышеприведенном примере, генетики часто используют более глобальный подход, анализируя сразу большие группы генов, объединенных каким-то общим свойством. Например, сравнивают человеческие и шимпанзиные варианты генов, так или иначе связанных с онкологией (см. Почему шимпанзе не болеют раком, «Элементы», 08.02.2006). Аналогичным образом сравнивались и гены, связанные с развитием мозга. При этом удалось показать, что у приматов в целом эволюция этих генов идет заметно быстрее, чем, к примеру, у грызунов.
Подобные исследования разом выявляют десятки и сотни генетических различий между человеком и его ближайшими родственниками. Особенно «перспективными» считаются те гены, в которых удается обнаружить следы прямого действия отбора. Такие следы свидетельствуют о том, что изменения, произошедшие в данном гене, были действительно важны для наших предков, влияли на их выживание и поддерживались отбором. Считается, что надежным признаком действия отбора является повышенная доля «значимых» нуклеотидных замен по отношению к «незначимым» (значимые нуклеотидные замены — те, что приводят к замене аминокислоты в кодируемом белке).
Раскрытие биологического смысла обнаруженных различий — отдельная очень сложная задача, решение которой обычно откладывается «на потом». Когда наступит это «потом», сказать трудно. Сейчас все слишком увлечены масштабными «скринингами», во время которых генетические отличия человека от шимпанзе вылавливаются сотнями, но не осмысливаются, а только приблизительно сортируются по степени «перспективности».
К числу «особо перспективных» генов, выловленных таким способом, относятся ASPM и microcephalin. В них обнаружены явные следы действия отбора, а их связь с развитием мозга подтверждается тем, что мутации в них приводят к микроцефалии. Показано, что белок ASPM замедляет превращение эмбриональных стволовых нейроэпителиальных клеток в нейроны. Иными словами, клетки — предшественники нейронов в присутствии ASPM успевают поделиться большее число раз, прежде чем превратятся в нейроны, которые уже не могут делиться.
2. Изменения регуляторных РНК
Еще один метод поиска «перспективных» районов человеческого генома основан на выявлении таких участков ДНК, которые у шимпанзе и других животных сходны между собой, а у человека сильно отличаются. Таким способом было выявлено 49 участков генома, в которых у наших предков произошли радикальные изменения уже после того, как разошлись эволюционные линии шимпанзе и человека (Pollard et al., 2006).
Попытки найти в этих 49 участках что-нибудь осмысленное привели к открытию гена HAR1F. Этот ген кодирует не белок, а маленькую регуляторную РНК, которая активно синтезируется в мозге эмбриона как раз в тот период, когда закладывается структура коры больших полушарий (на седьмой—девятнадцатой неделе). Этот ген, как выяснилось, есть не только у всех млекопитающих, но и у птиц. Однако человеческий HAR1F имеет 18 отличий от шимпанзиного, а шимпанзиный от куриного — только два. Осталось лишь понять, какие гены регулирует эта маленькая регуляторная РНК, как она это делает и зачем.
3. Изменения активности генов
Эволюция многоклеточных организмов в целом и приматов в частности протекает не столько за счет изменения структуры генов, сколько за счет изменения их активности. Небольшое изменение в верхних этажах иерархически организованных генно-регуляторных контуров может приводить к самым радикальным изменениям морфологии. При этом количество измененных нуклеотидов в геноме может быть очень небольшим.
Активность генов регулируется множеством способов, но самой универсальной у высших организмов является регуляция при помощи специальных белков — транскрипционных факторов (ТФ). Эти белки находят специфические очень короткие последовательности нуклеотидов (сайты связывания ТФ, или энхансеры), расположенные обычно перед началом регулируемых генов (в так называемой регуляторной области), прикрепляются в этом месте к ДНК и либо подавляют, либо активизируют работу гена. Один и тот же ТФ может регулировать множество генов. Гены, кодирующие ТФ, в свою очередь, регулируются другими ТФ, и так далее — в несколько этажей. Понятно, что изменение даже одного-двух нуклеотидов в регуляторной или кодирующей области гена какого-нибудь ТФ высокого уровня может иметь весьма далеко идущие последствия. «Выловить» такие генетические изменения очень трудно, зато легко заметить результат: изменение активности различных генов.
О методике таких исследований и об их результатах «Элементы» уже писали (см. Эволюция человека сопровождалась изменением активности генов-регуляторов, 13.03.2006). Выяснилось, что среди генов, активность которых у человека резко изменилась по сравнению с шимпанзе, очень много транскрипционных факторов. Это говорит о каких-то существенных переменах в верхних уровнях генно-регуляторных сетей. Кроме того, оказалось, что особенно сильные изменения активности генов у человека по сравнению с шимпанзе наблюдаются в клетках мозга. Когда таким же способом сравнили шимпанзе с другими приматами, картина получилась иная: активность генов в мозге у разных обезьян различалась не сильнее, чем в других органах. Любопытно, что почти все гены, чья активность в клетках мозга сильно различается у человека и шимпанзе, у человека работают активнее. Что бы это значило? Никто пока не знает.
4. Удвоение генов
Активность генов может меняться в ходе эволюции не только под действием различных регуляторов — ТФ или регуляторных РНК — но и в результате дупликации генов. При прочих равных два одинаковых гена произведут больше продукта (то есть информационной РНК, которая затем «транслируется» в белок), чем один.
Дупликация генов, так же как и их потеря — весьма обычное явление в эволюции. В человеческой эволюционной линии (после ее обособления 6 млн лет назад) произошло как минимум 134 генных дупликации.
Удваивались не только гены, но и всё то, что находится между ними — всевозможные некодирующие участки ДНК, функция которых в большинстве случаев неизвестна. Иногда происходило удвоение отдельных фрагментов генов.
Некоторые гены дуплицируются многократно. Например, ген MGC8902 у человека присутствует в 49 копиях (у шимпанзе 10, у макаков 4). Функция гена, как водится, неизвестна, но он несет следы действия отбора и активно работает в клетках мозга (Popesco et al., 2006).
5. Новые гены?
Удвоение генов часто становится первым шагом к возникновению принципиально новых генов. Одна из двух копий гена, оказавшись в ином «окружении», может начать по-другому регулироваться, работать в других тканях или на иных этапах развития организма, и в конце концов может приобрести новую функцию и структуру. Но это — долгий путь. В какой степени он был реализован в эволюции человека, толком пока не известно.
Новые гены могут возникать и быстрее — путем перетасовки частей имеющихся генов. Один такой случай зарегистрирован у человека. Ген SIGLEC-11 дуплицировался примерно 15 млн лет назад, еще до расхождения линий человека и шимпанзе. Его вторая копия в какой-то момент выключилась, перестала работать, и в ней накопились мутации. У шимпанзе эта отключенная копия так и осталась невостребованной, а у человека ее фрагмент заместил собой часть исходного гена SIGLEC-11. В результате получился почти совсем новый, чисто человеческий ген. Он кодирует рецепторный белок, относящийся к надсемейству иммуноглобулинов и присутствующий на мембранах лимфоцитов и некоторых клеток мозга. Что он делает в мозге — непонятно (Angata et al., 2006).
В общем, сейчас генетики занимаются в основном подготовительной работой: проводят широкомасштабные геномные «сканирования» и составляют длинные списки «генов-кандидатов». Какие из них в итоге окажутся ключевыми, определяющими человеческую уникальность, пока никто сказать не может. По мнению некоторых исследователей, этот этап завершится лишь через 2-3 года. К этому моменту списки кандидатов станут уже достаточно полными (и тщательно отфильтрованными), чтобы можно было начинать всерьез искать среди них истинные «гены человечности» и расшифровывать их функциональную и эволюционную роль.
На сегодняшний день одним из наиболее хорошо «проработанных» кандидатов считается ген prodynorphin (PDYN), в регуляторной области которого произошли изменения, следствием которых могли стать перемены в эмоциональной регуляции человеческого поведения
