МикроРНК тоже подвергаются редактированию

Исследование, выполненное в американском биомедицинском исследовательском институте им. Вайстара (Wistar Institute), обнаружило неожиданное взаимодействие двух разных механизмов регуляции экспрессии генов — микроРНК и редактирования РНК.

В первом приближении механизм работы генетического аппарата клетки выглядит так. Гены, содержащиеся в молекулах ДНК, считываются, порождая молекулы РНК (матричные) — этот процесс называется транскрипцией. Затем эти РНК выходят из ядра клетки и попадают в рибосомы, где подвергаются трансляции — по ним, как по матрице, собираются из аминокислот закодированные в генах белки. Весь процесс от считывания гена до порождения соответствующего белка называется экспрессией гена.

Поскольку в каждый момент в клетке активны далеко не все гены, очевидно, что процесс экспрессии как-то регулируется. Первоначально основным механизмом регуляции считалась работа так называемых факторов транскрипции — ферментов, которые могут стимулировать или блокировать транскрипцию конкретных генов.

Позднее стало ясно, что регуляция может осуществляться и на других этапах процесса экспрессии генов. Один из таких механизмов состоит в том, что молекула РНК на пути к рибосоме может подвергнуться редактированию. Особые ферменты на ходу производят строго определенные изменения в коде. Это приводит к тому, что по одному и тому же гену могут быть построены хоть и похожие, но все-таки разные белки.

Другой, совсем недавно открытый механизм регуляции связан с так называемыми микроРНК. Эти короткие молекулы содержат код, дополнительный к определенному фрагменту матричной РНК. Благодаря этому, сблизившись с матричной РНК, микроРНК соединяется с ней и блокирует ее трансляцию, приводя к так называемому молчанию гена. Таким образом, регуляция экспрессии может производиться за счет синтеза редактирующих ферментов и микроРНК.

И вот новое исследование, проведенное в институте Вайстара, показало, что последние два способа регуляции могут вдобавок ко всему еще и взаимодействовать между собой. В работе, опубликованной в журнале Nature Structural & Molecular Biology, описан случай, когда редактированию подвергается микроРНК, которая в результате теряет способность блокировать экспрессию своего целевого гена.

МикроРНК, обозначаемая miRNA-142, вырабатывается в клетках кроветворных тканей. Она формируются из более длинной первичной цепочки РНК путем обрезания «лишних» концов. Эту функцию выполняет специальный фермент, обозначаемый Drosha. Но, как оказалось, еще до этой операции в дело могут вмешаться два фермента ADAR1 и ADAR2, которые меняют в первичной РНК всего одну букву — один нуклеотид.

Эта точечная редакция в корне меняет дальнейшую судьбу молекулы РНК. Сначала фермент Drosha отказывается вырезать микроРНК из первичной цепочки, а потом в дело вступает еще один клеточный механизм (Tudor-SN, входящий в комплекс RISC), который разрезает бесполезную молекулу на две части, причем как раз в той точке, где было выполнено редактирование. Можно сказать, что мы имеем дело с механизмом регуляции второго уровня: редактирование заготовки miRNA-142 обрекает ее на уничтожение, а значит, она уже не сможет блокировать ту РНК, против которой первоначало она была направлена.

В клетке как будто бы происходит борьба вокруг права гена реализовать (экспрессировать) себя в определенном белке. Факторы транскрипции приводят к синтезу матричной РНК. На нее набрасываются ферменты-редакторы, вырезающие из нее куски и меняющие код. (Кстати, сами эти ферменты тоже появились не благодаря работе каких-то других генов.) Тем временем силы противника в глубокой тайне готовят агента-диверсанта — микроРНК — с задачей перехватить матричную РНК и не дать ей оттранслироваться в белок. Но контрразведка не дремлет — еще более тайные ферменты высылаются на перехват микроРНК: едва заметная редакция — укол зонтиком — и агент обезврежен.

Все эти процессы протекают параллельно, и на каждом этапе в них принимает участие довольно много молекул. Так что появление того или иного регулятора не обязательно радикально меняет результаты экспрессии, оно может просто смещать их в ту или иную сторону: ведь в каких-то случаях агент может все-таки выполнить свою задачу, ускользнув от смертельного укола.

Всё это говорит о том, что механизмы регуляции работы генов намного сложнее, чем это описывается в старых популярных книжках. Кстати, что за белок синтезирует та самая матричная РНК, вокруг которой шла вся эта борьба? Кто знает, не окажется ли это очередной редактирующий фермент или фактор транскрипции, предназначенный для регуляции какого-то другого гена?..

Похожие статьи: