«Гипофизарный пептид, активирующий аденилат-циклазу» (Pituitary adenylate-cyclase activating polypeptide, PACAP) — один из гормонов, регулирующих реакцию организма млекопитающих на стресс. PACAP представляет собой пептид из 38 аминокислот. Он синтезируется в центральной нервной системе, особенно в лимбической системе мозга (см. lymbic system), а также в иммунных клетках, половых железах, надпочечниках, желудочно-кишечном тракте и некоторых других органах и тканях. Нейроны и другие клетки организма воспринимают этот сигнальный пептид при помощи специального рецептора PAC1.
Функции PACAP многочисленны и разнообразны (они не ограничиваются только регуляцией ответа на стресс), но детально изучены из них пока лишь немногие. В частности, до сих пор много неясного остается в вопросе о роли сигнальной системы PACAP–PAC1 в психологических (а не только физиологических) реакциях людей на тяжелые стрессовые воздействия.
Большой коллектив американских нейробиологов, медиков и психологов поставил перед собой задачу выяснить, имеется ли связь между системой PACAP–PAC1 и формированием посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), или посттравматического синдрома, — комплекса психических нарушений, развивающихся у некоторых людей после сильных травмирующих переживаний. Результаты исследования опубликованы в последнем номере журнала Nature.
Причиной ПТСР могут стать тяжелые физические травмы (например, полученные в автомобильной катастрофе), участие в боевых действиях, жесткое обращение в детстве, сексуальное насилие. Люди, страдающие ПТСР, не могут избавиться от навязчивых страхов, связанных с воспоминаниями о пережитом событии.
К счастью, большинство (примерно 80–90%) людей, переживших тяжелые травмирующие события, через некоторое время приходят в себя и возвращаются к нормальной жизни. ПТСР развивается лишь у оставшихся 10–20%, причем женщины подвержены этому недугу в значительно большей степени, чем мужчины. При одной и той же силе травмирующего воздействия вероятность развития ПТСР у женщин примерно вдвое выше, чем у мужчин. До сих пор очень мало известно о генетических и физиологических факторах, влияющих на вероятность развития ПТСР. К выявленным ранее факторам риска относятся уменьшенный объем гиппокампа и некоторые аномалии в работе миндалины и островка (см.: insular cortex). Недостаток научных данных тормозит развитие эффективных методов лечения посттравматического синдрома. Имеющиеся в распоряжении медиков средства — психотерапевтические процедуры и антидепрессанты — помогают лишь небольшой части пациентов.
Авторы сопоставили степень выраженности симптомов ПТСР с состоянием системы PACAP–PAC1 в большой выборке американцев, переживших тяжелые травмирующие события. При диагностике ПТСР используют три группы симптомов: 1) постоянные навязчивые воспоминания о пережитой травме, 2) избегание всего, что ассоциируется с травмирующим событием, 3) сверхвозбудимость, проявляющаяся, в частности, в повышенной пугливости. Депрессия, которая часто сопутствует ПТСР, не включается в его состав и рассматривается как отдельное явление.
В ходе статистического анализа результатов, естественно, учитывались возрастные и половые различия, а также характер и тяжесть перенесенных травм. Исследование показало тесную связь между ПТСР и системой PACAP–PAC1, причем эта связь гораздо отчетливее выражена у женщин, чем у мужчин.
Ученые обнаружили у женщин (но не у мужчин) сильную положительную корреляцию между уровнем PACAP в крови и выраженностью всех трех групп симптомов ПТСР. Симптомы депрессии, однако, не зависят от уровня PACAP. Этот результат показал, что исследователи находятся на верном пути и система PACAP–PAC1 действительно имеет какое-то отношение к посттравматическому синдрому.
Авторы затем предприняли целенаправленный поиск наследственных (генетических) факторов, влияющих на риск развития ПТСР. Для этого были изучены гены, кодирующие гормон PACAP и рецептор PAC1, у 1237 пациентов, переживших тяжелые травмы. Были проанализированы в общей сложности 44 вариабельных нуклеотидных позиции (см.: однонуклеотидный полиморфизм), имеющиеся в этих двух генах: 14 в гене гормона и 30 в гене рецептора.
После всех необходимых статистических поправок выяснилось, что один (и только один) из этих однонуклеотидных полиморфизмов достоверно влияет на вероятность развития ПТСР (но не депрессии) после травмирующего события. Причем, как и в случае с уровнем PACAP в крови, данная зависимость обнаружилась только у женщин.
У женщин, имеющих в определенной позиции в гене рецептора PAC1 нуклеотид Ц (цитозин), вероятность развития ПТСР после травмирующего события достоверно выше, чем у женщин, у которых в этой позиции находится нуклеотид Г (гуанин). Точнее, женщины с генотипом ЦЦ имеют максимальный риск развития ПТСР, с генотипом ЦГ — средний, с генотипом ГГ — минимальный (см. рисунок).
Затем авторы проанализировали нуклеотидную последовательность того участка гена рецептора PAC1, в котором находится данный однонуклеотидный полиморфизм. Оказалось, что этот участок гена схож с так называемыми эстроген-эффекторными элементами (oestrogen response elements, EREs) — фрагментами ДНК, при посредничестве которых активность генов может регулироваться женскими половыми гормонами эстрогенами. Эстроген связывается со специальными белками — эстрогеновыми рецепторами, которые затем присоединяются к ERE и тем самым регулируют активность гена. Ранее уже было показано, что эстроген влияет на активность гена, кодирующего рецептор PAC1.
Таким образом, складывается вполне логичная картина. По-видимому, данный участок гена PAC1 действительно является эстроген-эффекторным элементом. От того, какой там стоит нуклеотид — Г или Ц, — зависит, в какой степени эстроген может влиять на экспрессию этого гена. От его экспрессии, в свою очередь, зависит чувствительность клеток к гормону PACAP. Наконец, от силы реакции клеток на PACAP (и от концентрации PACAP) зависит вероятность развития ПТСР.
Авторы попытались обнаружить связь между данным однонуклеотидным полиморфизмом и другими душевными расстройствами (депрессия, болезнь Альцгеймера, шизофрения, биполярное аффективное расстройство, наркомания) — и ничего не нашли. По-видимому, этот полиморфизм имеет довольно специфический эффект, влияя только на вероятность ПТСР у женщин.
Из всех симптомов ПТСР у женщин с генотипом ЦЦ наиболее сильно выражена повышенная пугливость (которую определяют, в частности, по физиологической реакции на неожиданный звук, см.: Политические убеждения зависят от пугливости, «Элементы», 26.09.2008).
В ходе многочисленных дополнительных экспериментов авторам удалось установить следующие факты:
1) Степень метилирования гена рецептора PAC1 положительно коррелирует с выраженностью симптомов ПТСР, причем эта зависимость — в отличие от всех остальных — прослеживается не только у женщин, но и у мужчин.
2) Уровни активности генов гормона PACAP и его рецептора PAC1 в головном мозге связаны обратной зависимостью: чем больше гормона, тем меньше производится молекул рецептора, и наоборот. Такие отрицательные обратные связи характерны для многих гормональных систем.
3) Развитие у мышей условного рефлекса страха (см.: Нейробиологи выяснили, как навсегда избавиться от страшных воспоминаний, «Элементы», 25.11.2010) сопровождается ростом активности гена рецептора PAC1 в миндалине (отделе мозга, играющем ключевую роль в формировании устойчивого страха перед теми или иными условными стимулами).
4) В опытах на крысах было показано, что повышение уровня эстрогенов ведет к росту активности генов гормона PACAP и его рецептора PAC1 в миндалине и других отделах мозга, связанных со страхом.
Конечно, для полного прояснения картины потребуется приложить еще очень много усилий. Однако авторам, похоже, впервые удалось нащупать подход к расшифровке физиологических основ повышенной склонности женщин к выработке посттравматического синдрома (а заодно и к объяснению межполовых различий по общему уровню пугливости). Исследование может иметь и практическое значение: оно показало, что медикам и фармакологам, заинтересованным в разработке лекарств против ПТСР, следует обратить внимание на препараты, влияющие на работу системы PACAP–PAC1.
